Sintesis Senyawa Obat yang Memiliki Pusat Kiral

1. Senyawa Kiral

Senyawa kiral adalah ketika empat ligan yang berbeda terikat kepada karbon tetravalent, menghasilkan molekul asimetris yang mana atom karbon sebagai pusat asimetrisnya. Senyawa kiral mempunyai jumlah yang cukup besar dari ribuan bahan kimia yang telah digunakan. Sebagian masyarakat mungkin kurang memperhatikan sifat optis suatu senyawa organik, padahal reaksi kimia dalam sistem biologis makhluk hidup sangat stereospesifik. Artinya suatu stereoisomer akan menjalani reaksi yang berbeda dengan stereoisomer pasangannya dalam sistem biologis makhluk hidup. Bahkan terkadang suatu stereoisomer akan menghasilkan produk yang berbeda dengan stereoisomer pasangannya dalam sistem biologis makhluk hidup .

Gambar berikut menunjukkan dua isomer optik yang membuktikan adanya ligan yang berbeda disekitar pusat kiral :

Enantiomer adalah dua stereoisomer yang mana memperlihatkan tidak dapat dihimpitkan terhadap bayangan cerminnya. Diastereomers pada umumnya memiliki paling tidak dua pusat asimetris (satu diantaranya mempunyai konfigurasi yang sama) dan bukan merupakan bayangan cerminnya. Sebagian besar umumnya pusat kiral adalah diwakili oleh karbon tetrahedral, meskipun atom lain, seperti nitrogen, sulfur, dan phosphate, bisa ditemukan dalam stereoisomer. Senyawa yang memiliki sedikitnya dua enantiomer adalah senyawa kiral.
  
Sifat utama dari stereoisomer adalah diwakili oleh perputaran cahaya terpolarisasi kearah yang berbeda, berlawanan arah jarum jam (levo) dan searah jarum jam (dektro) atau L(-)- isomer dan D(-)- isomer. Menurut ketentuan Fischer, secara luas senyawa gula dan asam amino menggunakan symbol D dan L, dan hal ini berdasarkan pada perbandingan dengan senyawa +(-)-gliseraldehide dan saat ini digunakan juga ketentuan Cahn-Ingold-Prelog menggunakan R da S.

Prelog menggunakan R da S.

Rotasi optik untuk dua enantiomer dalam campuran rasemik adalah  sama (tidak memutar arah cahaya polarisasi). Sementara untuk diastereomer  tidak sama dengan enantiomer, diastereomers mungkin memiliki  perbedaan titik didih, titik beku dan atau kelarutan.

Pemisahan enantiomer dari rasemat, dengan kata lain pemisahan rasemat, adalah masalah biasa dalam penelitian stereokimia seperti halnya pada preparasi senyawa aktif biologi dalam obat. Masalahnya adalah berbeda dengan diastereomer dan tipe jenis isomer lainnya, enantiomer menunjukkan sifat fisika kimia yang sama. 

jika menggunakan konfigurasi fisher maka sistem penggambaran konfigurasi gugus yang berada disekitar pusat kiral akan berbeda  dimana susunan ruang atom atau gugus yang menempel pada karbon kiral yaitu konvensi D dn L. Dalam biokimia dan kimia organik yang dimana metode ini banyak digunakan dalam kedua bidang tersebut. Dalam kimia organik dan biokimia terutama karbohidrat dan asam amino. Dimana gliseraldehida dengan rantai karbon ditetapkan sebagai senyawa standar untuk menentukan konfigurasi semua karbohidrat. Proyeksi fischer terhadap griseraldehida dengan rantai karbon yang digambarkan secara vertikal dengan karbon yang paling teroksidasi harus berada pada bagian yang paling atas. Gugus OH yang berada disebelah pusat kiral digambarkan pada sisi sebelah kanan untuk isomer D dan disebelah kiri untuk isomer L. dalam hal ini maka berarti setiap gula yang memiliki streokimia yang sama dengan D-gliseraldehida termasuk gula seri D (misalnya D-glukosa) sedangkan gula yang memiliki stereokimia yang sama dengan L-giliseraldehida berarti seri L. 

 

Sistem ini analog untuk asam amino, jika proyeksi fisher digambarkan rantai karbon vertikal dengan atom karbon yang paling teroksidasi berada palinga atas. Maka asam amino yang ditemukan dalam protein manusia diketahui memiliki gugus NH pada posisi sebelah kiri fisher yang dimana juga sama dengan posisi L-gliseraldehida. Sehingga asam-asam amino ini dikenal dengan asam amino seri L . hal ini sangat menguntungkan dan bermanfaat dalam bidang kesehatan khususnya dalam bidang farmasi dimana dalam merancang obat dengan uji toksisitas selektif, dan yang diketahui asam amino pada mikroorganisme diketahui memiliki konfiguasi yang berlawanan yaitu seri-D. seperti contoh dimana pensilin yang menghambat enzim transpeptidase dalam sintesis dinding sel mikroba. Hal ini berhubungan dengan dipeptida D-alanin-D-alanin dari dinding sel mikroba yang mirip dengan struktur penisilin, sehingga penisilin tidak toksis terhadap manusia yang memiliki L-alanin dalam protein tubuh

2. Analisis Senyawa Kiral 

Pemisahan enantiomer adalah penelitian yang banyak dilakukan dalam analisis kimia, terutama dalam bidang biologi dan farmasi, karena obat kiral diberikan sebagai sebagai salah satu enantiomer  atau sebagai campuran rasemat. Sering kali dua enantiomer dari obat rasemat yang sama memiliki efek farmakologi yang berbeda. Sebagai contoh S(+)-Propanolol sangat lebih aktif dari pada enantiomernya. Anastetik ketamin diberikan sebagai campuran rasemat, dan S(+)-ketamin lebih potensi dari pada R(-)-ketamin, disamping itu bentuk R(-)- menyebabkan efek setelah operasi. Karena efek samping yang mungkin disebabkan oleh hadirnya component campuran dalam rasemat obat, sehingga saat ini kecendrungan industry farmasi dalam mempersiapkan obat dalam satu enantiomer saja. Bagaimanapun hasilnya dari beberapa obat melalui reaksi stereoselektif atau proses penyiapan pemisahan enantiomer bisa memberikan bahan yang tidak murni. Jadi diperlukan metode analisis yang sensitif karena daya pemisahan yang tinggi, diperlukan untuk mengontrol proses sintesis senyawa kiral untuk sediaan farmasi.

Satu pendekatan dalam pemisahan enantiomer, kadang-kadang ditunjukkan sebagai pemisahan enantiomer secara tidak langsung, melibatkan penggabungan enantiomer dengan reagen kiral tambahan untuk mengubah molekul tersebut menjadi diastereomer. Senyawa diastrereomer tersebut bisa kemudian dipisahkan dengan beberapa tehnik pemisahan akiral.

Pada saat ini, metode pemisahan secara langsung  biasanya dangan cara yang mana enantiomer ditempatkan dalam lingkungan kiral. Sebagai suatu prinsip penggunaan kiral selektor atau kiral irradiasi (misalnya : sinar cahaya terpolarisasi yang mana terdiri dari dua komponen kiral sirkular yang terpolarisasi) bisa membedakan dengan jelas antara dua enantiomer. Kiral selektor bisa merupakan suatu molekul atau permukaan kiral yang cocok. Dalam kaitannya dengan enantioselektif dari interaksi kedua enantimer, kiral selektor mengubah salah satu dari kedua enantiomer dengan kecepatan berbeda menjadi suatu senyawa kimia baru (kinetik enantioselektif) atau membentuk molekul labil pada stabilitas yang berbeda dengan enantiomer tersebut (termodinamika enantioselektif), atau perubahan bentuk L atau D dengan sistem selektif enzimatis (Davankov V.A.), Cara lain yang sering ditempuh para ahli kimia adalah rute biokimia dengan memakai enzim atau mikroorganisme untuk memproduksi enantiomer murni. Sebagai contoh (R)-Nikotina dapat diperoleh dengan cara menginkubasi campuran rasemik (R)-Nikotina dan (S)-Nikotina dalam wadah berisi bakteri Pseudomonas putida. Bakteri tersebut hanya akan mengoksidasi (S)-Nikotina, sedangkan (R)-Nikotina akan tersisa dalam wadah tersebut.

Metode analisis yang mana telah digunakan untuk proses pemisahan komponen senyawa kiral termasuk High Performance Liquid Chromatografi (HPLC), Gas Chromatografi (GC), Thin Layer Chromatografi (TLC) dan saat ini Capilary Electroforesis (CE) yang terutama digunakan untuk analisis dari golongan komponen yang berbeda, termasuk ion organik dan anorganik, peptide, protein, sakarida, obat, isomer optic dan lainnya. Dalam analisis CE proses pemisahan akan tercapai jika analit, di bawah pengaruh pemberian medan listrik, bergerak kearah detektor dengan kecepatan yang berbeda.

Selain metode CE merupakan analisis dengan daya pemisahan dan efisiensi yang tinggi dan dapat dibandingkan dengan metode lainnya, juga memiliki kelebihan lainnya yaitu : (Fanali S)

1. Volume sampel dan buffer yang diperlukan relatif dalam jumlah kecil

2. Kolom kiral yang mahal dapat dihindari karena kiral selektor dapat ditambahkan dengan mudah ke BGE (Background Elektrolyte)

3. Pemisahannya sangat reproduksibel karena buffer dengan kiral selektor dapat diisi ulang saat proses.

  Permasalahan :

1. bagaimana caranya memperoleh suatu enantiomer dengan enantiomeric excess (EE) yang tinggi?

2. Pada tahapan mensintesis senyawa obat, harus dirancang jalur sintesisnya. Secara garis besar jalur sintesis dibedakan menjadi dua yaitu sintesis parsial dan sintesis total. jelaskan kedua jalur sintesis parsial dan sintesis total tersebut !dan persyaratan umum apa saja yang harus di penuhi?